摘要：一组科学家回答了一个长期存在的细胞生物学问题，发现了细胞的主要能源ATP如何将其运输到内质网（ER）中。能量转运破坏可能会影响诸如2型糖尿病，癌症和神经退行性疾病之类的疾病。该研究证实了转运蛋白SLC35B1是ATP进入ER的关键网关。...

一组科学家回答了一个长期存在的细胞生物学问题，发现了细胞的主要能源ATP如何将其运输到内质网（ER）中。能量转运破坏可能会影响诸如2型糖尿病，癌症和神经退行性疾病之类的疾病。该研究发表在自然，确认转运蛋白SLC35B1是ATP进入ER的关键网关。

这项由斯德哥尔摩大学生物化学教授戴维·德鲁（David Drew）领导的研究，位于Scilifelab，揭示了使用转运蛋白蛋白SLC35B1进入内质网（ER）的第一个结构和机械洞察力。 ER是包装蛋白质和脂质，检查其质量并促进其在细胞内的运输的主要“运输端口”。对于这些重要过程，需要以ATP的形式进行能量。

“尽管对ER功能进行了数十年的研究，但ATP如何到达ER内部的问题尚不清楚。通过确认SLC35B1为转运蛋白并使用冷冻电子显微镜解决其结构，我们不仅回答了一个基本的生物学问题，而且还为治疗疗法的新机会打开了新的机会。”

未来的药物开发

这些发现对人类健康具有广泛的影响。 ER活性中断与诸如2型糖尿病，癌症和神经退行性疾病之类的疾病有关，其中ER应力和蛋白质折叠起着中心作用。 SLC35B1现在可获得详细的分子蓝图，为未来的药物开发提供了有希望的目标。

戴维·德鲁（David Drew）说：“了解如何将能源传递到急诊室中，使我们有效地解决了由于ER功能障碍而导致的一系列疾病。调节SLC35B1活动可能成为恢复疾病状态中ER平衡的新策略。”

大型屏幕

先前已提出SLC35B1作为ER的ATP转运蛋白（Nature Comms 9：3489），但缺乏生化和结构验证。关于其功能的其他相互矛盾的报告。与Giulio Superti-Furga Lab（奥地利CEMM）合作，所有SLC转运蛋白的大规模CRISPR/CAS9敲除屏幕表明，SLC35B1是五个最重要的细胞生长转运蛋白之一，符合其建议的功能。

增加蛋白质大小

然后，Norimichi Nomura的团队（日本京都医学院）生成了针对人类SLC35B1的抗体，这对于增加蛋白质的大小至关重要，因此可以通过冷冻电子显微镜（Cryo-EM）成像。然后，戴维·德鲁（David Drew）的团队使用Scilifelab的Cryo-Em平台以多种构型可视化SLC35B1，揭示了它如何识别和将ATP运送到内质网腔中。结构数据还强调了与ATP结合和运输有关的关键氨基酸残基，这表明了治疗靶向的潜在位点。

靶向疗法

该团队目前正在筛选调节SLC35B1功能的小分子，目的是开发目标疗法以在需要时增强或抑制ATP运输。