摘要：研究人员表明，在疟疾引起的寄生虫疟原虫恶性疟原虫中，出口蛋白家族的演变使其能够感染人类。...

弗朗西斯·克里克学院（Francis Crick Institute）和古尔本（Gulbenkian）分子医学研究所（GIMM）的研究人员表明，引起疟疾寄生虫的出口蛋白家族的演变恶性疟原虫使它能够感染人类。

靶向这些蛋白质可能有望识别不易耐药性的新药。

疟疾感染了超过2亿，每年杀死50万人。它是由疟原虫寄生虫感染红细胞并被蚊子从宿主传播到宿主。有可用的治疗方法，但耐药性是一个持续的问题。

在今天发表的研究中自然微生物学，现在总部位于GIMM的Crick的疟疾研究人员组成了最致命的疟原虫物种，恶性疟原虫，导致超过95％的疟疾死亡。

靶向人类细胞的寄生工具

在疟疾感染期间恶性疟原虫寄生虫将其10％的蛋白质注入宿主的红细胞中，重塑这些细胞，从而粘在血管和彼此上，最终导致血液血块。

这些出口的蛋白质包括一个称为Fikk激酶的家族，该家族修饰宿主分子或其他出口的寄生虫蛋白激活或灭活它们。

团队看着超过两千恶性疟原虫来自感染疟疾的人的样本发现，在21种fikk激酶中，有18种受到保护，不受有害突变，这表明寄生虫是感染人类的必要条件，并且可能有助于其进化。

然后，研究人员在细菌中表达了坦率的激酶，以查看每个人的作用。该实验表明，Fikk激酶在细胞中均具有不同的蛋白质靶标。

令他们惊讶的是，科学家表明，一个fikk激酶专门针对一种称为酪氨酸的氨基酸，该氨基酸以前尚未在寄生虫中显示。他们认为这种激酶演变为与使用酪氨酸的特定宿主细胞信号通路相互作用。

科学家使用计算和实验室工具的组合，包括蛋白质结构预测软件Alphafold 2，透露，Fikk激酶对不同蛋白质靶标的特异性与灵活的“环路区域”的微小变化有关。

尽管这些小变化使不同的激酶能够识别不同的蛋白质，但该团队在循环区域中识别了一些经常性结构，这些结构使Fikk激酶与人类激酶不同，并提供了靶向它们的潜在方法。

阻止所有狂热的激酶

为了寻找一种破坏Fikk激酶的方法，该团队与GlaxoSmithkline合作筛选了一个已知可以阻止人类激酶的分子库。他们确定了三个有前途的分子，然后发现两个封闭了测试管中的大多数福克克激酶。

由于立即阻止所有fikk激酶可能是缓解疟疾症状的有前途的治疗策略，因此下一步将是药物开发以修饰这些化合物，以便它们可以用于人。

宿主 - 病原体相互作用实验室细胞生物学负责人莫里茨·特雷克（Moritz Treeck）以前在克里克（Crick）和古尔本（Gulbenkian）分子医学研究所（Gulbenkian Istute）疟原虫从鸟类越过大猿。有了这个十字架，Fikk激酶家族扩展到使我们最亲近的亲戚感染。相对较短的时间，恶性疟原虫从大猿到人类越过，我们已经表明，在人类中生存仍然需要生存所需的激酶。这表明靶向Fikk激酶的共享特性可以停止恶性疟原虫通过重塑宿主细胞。”

前Crick的前博士后研究助理Hugo Belda现在是GIMM的博士后研究员，兼David Bradley的联合作家说：“该项目在多个机构和学科中都非常合作，导致对整体调查，从而进行了整体调查。恶性疟原虫进化。当前药物主要靶向单蛋白，这使得耐药性的出现更有可能。开发一种靶向几种蛋白质的化合物，例如阻断所有fikk激酶的化合物，可能是解决这个问题的一种方法。”

大部分研究发生在Crick，进行了一些实验。研究人员与由路易丝·沃尔波特（Louise Walport）领导的Crick的蛋白质蛋白质相互作用实验室以及结构生物学，化学生物学，流式细胞仪和蛋白质组学小组，Crick-GSK Linklabs和Christian Landry在加拿大的Laval University的团队。