摘要：癌细胞以更大的多样性对压力做出反应。影响DNA复制的药物或导致直接DNA损伤的辐射，导致多个细胞代的后代越来越多样化。这增加了肿瘤的遗传复杂性，并促进了对治疗的耐药性的发展。现在，研究人员实时研究了细胞多样性的出现。...

癌细胞以更大的多样性对压力做出反应。影响DNA复制的药物或导致直接DNA损伤的辐射，导致多个细胞代的后代越来越多样化。这增加了肿瘤的遗传复杂性，并促进了对治疗的耐药性的发展。 UZH研究人员现在已经研究了实时的细胞多样性的出现。

细胞是生命中最小的单位。但是，即使在同一组织或器官中，它们也并非全部相同。在细胞增殖过程中，新变化不断出现。遗传突变改变了DNA序列，而表观遗传变化会影响基因活性。由此产生的细胞多样性是双刃的：一方面，异质性有助于发展和适应压力。另一方面，它可能导致癌症等疾病或降低疗法的有效性。

癌细胞如何实时发展

尚未详细研究基因组和表观控制中的这些差异以及细胞中如何传递给女儿和孙女细胞的方式。现在，苏黎世大学（UZH）的研究人员设计了一种方法，它使他们能够在显微镜下细胞的生长方式以及细胞异质性在几个细胞世代的产生方式。

使用基于CRISPR的基因组编辑，它们将荧光标记物连接到两种蛋白质：一种用于DNA复制过程，一个用于标记获得的DNA损伤。梅拉·斯托特（Merula Stout）说：“这使我们能够监测癌细胞对不同的压力因素的反应以及这如何增加细胞种群中的异质性的几个细胞，”

压力后子细胞差异很大

除了显微镜下的实时测量外，研究人员还检查了各种终点，例如女儿和孙女细胞中不同应力信号的强度。然后，他们将这些测量结果叠加在同一细胞的观察到的发育轨迹上。 Stout说：“使用这样的细胞家谱分析，我们能够证明如果母细胞暴露于压力，则在细胞分裂后不再表现出女子细胞。”

根据研究人员的说法，在DNA复制的发作和持续时间以及调节细胞周期的蛋白质的产生中发现了显着差异。这些差异在下一个细胞产生中继续存在，从而增加了细胞群中的异质性。因此，DNA损伤和压力不仅具有短期后果，而且对细胞多样性也有长期影响。

多个基因组副本促进对治疗的抵抗力

计算机辅助的细胞还可以直接了解细胞中多倍体的产生。在此过程中，癌细胞获得了多个基因组副本。反过来，这增加了遗传复杂性，使细胞能够更快地适应并发展针对药物的抗性机制。

实时测量和终点测量值的组合表明，多倍体的不同途径对基因组的稳定性具有不同的影响，从而影响了细胞的适应性。 UZH PostDoc和联合首先的Andreas Panagopoulos说：“我们现在可以更好地了解其基因组多副本的细胞如何发展。有可能，我们的发现可以用于调节多倍体的发生方式并改善疗法的方式。”

只是冰山一角

这项研究是第一个详细说明不同机制如何影响多个细胞世代的遗传稳定性并增加单个细胞之间的异质性的一项研究。由UZH教授Matthias Altmeyer领导的研究团队旨在与UZH技术平台合作进一步开发和自动化该方法。 “对于主要涉及单细胞和复杂的异质性分析而不是平均影响的研究问题，需要在高通量中获得的大量数据，并且分析它们可能会从AI的帮助中受益。我们目前很可能只看到冰山的综合尖端。”