摘要：我们的大脑的功能在很大程度上取决于神经细胞的性能。这就是为什么定期检查它们是否适当的功能的原因 - 有缺陷的细胞组件被标记，处置和回收。这包括线粒体，我们的细胞的强力室。线粒体的质量控制受损在帕金森氏病中起着核心作用。...

我们的大脑的功能在很大程度上取决于神经细胞的性能。这就是为什么定期检查它们是否适当的功能的原因 - 有缺陷的细胞组件被标记，处置和回收。这包括线粒体，我们的细胞的强力室。线粒体的质量控制受损在帕金森氏病中起着核心作用。由马克斯·普朗克（Max Planck）分子生理研究所（MPI）的马尔特·格什（Malte Gersch）领导的研究小组现已能够通过设计嵌合蛋白来阐明帕金森相关线粒体蛋白USP30的有前途的抑制剂的作用方式。这些发现是针对帕金森氏病和其他疾病开发创新治疗的重要基础。

“非自愿的颤抖运动，加上降低的肌肉力量。”这就是英国医师詹姆斯·帕金森（James Parkinson）首先描述的疾病，称为“颤抖”。帕金森氏病以他的名字命名，是仅次于阿尔茨海默氏病的第二常见神经退行性疾病。迄今为止，帕金森综合症还没有因果治疗 - 只能治疗症状。该疾病是由脑干中神经细胞丧失以及神经递质多巴胺的相关缺乏引起的。目前，开发新的药物可能会再生有缺陷的神经细胞，从而抵消帕金森氏病中神经细胞的丧失。

蜂窝电荷的质量控制故障

神经细胞死亡的确切原因尚不清楚。但是，有迹象表明其线粒体中的缺陷可能是负责的。神经细胞特别依赖于这些细胞器，因为它们需要大量的能量。在健康细胞中，线粒体受到恒定的质量控制。如果它们失败，则将其标记为蛋白质的泛素，以通过线粒体降解细胞降解。然而，最近已经显示，线粒体受损的错误标记会阻止其降解。这是由线粒体的某些关键酶引起的，这些酶在帕金森氏病的遗传形式上在病理上改变了。

蛋白质工程揭示了作用机理

线粒体中的重要酶是去泛素酶（DUB）USP30。它从有缺陷的线粒体中去除泛素标记，这些标记注定为降解。目前正在临床试验中研究了该酶的一种抑制剂，可以促进线索并改善神经功能：它被认为是一种有希望的候选药物来治疗帕金森氏病和慢性肾脏疾病。但是，实际上在USP30上起作用的抑制剂在分子水平上尚不清楚。 "One problem with the human protein USP30 is that it is difficult to "photograph" -- its molecular structure is difficult to elucidate. But if you want to see how the inhibitor binds to the protein, you can use X-rays to produce a so-called "diffraction pattern" of the two partners in a crystal. However, because USP30 is very flexible -- you could say it wriggles around in front of the camera -- it is difficult to crystallise, and its highly mobile因此，结构不允许锐利的形象。” MPI研究小组负责人Malte Gersch解释说。使用创新的蛋白质工程，Gersch和他的团队现在已经能够获取抑制剂如何与USP30结合并专门关闭其活动的详细图片。为此，研究小组中的博士生纳菲苏尔·卡齐（Nafizul Kazi），研究小组的第一作者创建了类似于传说中的牛头怪类似的嵌合蛋白杂种：他将其他人类去泛素酶蛋白质的相关元素纳入了USP30，从而产生了“上镜” USP30变体。获得的衍射图像表明，抑制剂以两种方式与USP30相互作用：它与以前未知的区域结合，该区域仅通过抑制剂与蛋白质的相互作用而打开，同时与其他抑制剂也可以使用的热点。

针对神经退行性疾病的创新活性物质

格什（Gersch。Mitophagy。Mitophagy。Mitophagy和Dub家族的酶在其他疾病中也起着新的策略，我们的新策略与ATE OF CHIMER策略相关联，阐明了这种潜在帕金森药物的作用机制，不仅将有助于进一步发展它，而且为针对USP30设计新药物分子的基础奠定了基础。对配音的抑制剂。 Malte Gersc，它将使我们能够与分子复合物中其他相关的配音蛋白的结构破译，从而为多种疾病开发了新的特定结合抑制剂的可能性。