摘要：研究人员发现，高脂饮食引发了细胞中代谢功能障碍，导致体重增加，但是这些作用可以通过用抗氧化剂治疗来逆转。...

食用高脂饮食会导致各种健康问题 - 不仅体重增加，而且会增加糖尿病和其他慢性疾病的风险。

在细胞水平上，响应高脂饮食而进行了数百种变化。麻省理工学院的研究人员现在已经绘制了其中一些变化，重点是与体重增加相关的代谢酶失调。

他们在小鼠中进行的研究表明，与糖，脂质和蛋白质代谢有关的数百种酶受高脂饮食的影响，并且这些破坏会导致胰岛素抵抗的增加，并增加了称为活性氧的破坏性分子的积累。这些影响在男性中比女性更明显。

研究人员还表明，通过给小鼠及其高脂饮食的抗氧化剂可以逆转大多数损害。

前MIT PostDoc的Tigist Tamir说：“在代谢压力条件下，可能会影响酶产生比最初的危害状态。” “那么我们通过抗氧化剂研究所展示的是，您可以将它们带到功能失调的不同状态。”

塔米尔（Tamir）现在是北卡罗来纳大学教堂山医学院的生物化学和生物物理学助理教授，是这项新研究的主要作者，今天出现在分子细胞。 Forest White，NED C.和Janet C. Rice生物工程学教授，也是MIT的Koch综合癌症研究所成员，是该论文的高级作者。

代谢网络

在以前的工作中，怀特的实验室发现，高脂饮食刺激细胞打开与慢性应激相关的许多相同信号通路。在新研究中，研究人员希望探索酶磷酸化在这些反应中的作用。

磷酸化或添加磷酸基团可以打开或关闭酶活性。该过程由称为激酶的酶控制，可通过微调细胞内现有酶的活性来快速响应环境条件。

已知许多参与新陈代谢的酶 - 将食物转化为关键分子（例如蛋白质，脂质和核酸）的组合物 - 已知会经历磷酸化。

研究人员首先分析了可以磷酸化的人类酶的数据库，重点是参与代谢的酶。他们发现，经历磷酸化的许多代谢酶属于一个称为氧化还原酶的类，它们将电子从一个分子转移到另一个分子。这种酶是代谢反应的关键，例如糖酵解 - 葡萄糖分解为一种称为酸的较小分子。

在数百种酶中，发现的研究人员是IDH1，它涉及分解糖以产生能量，而AKR1C1是代谢脂肪酸所必需的。研究人员还发现，许多磷酸化的酶对于反应性氧的管理很重要，这对于许多细胞功能来说是必不可少的，但如果太多积聚在细胞中，可能是有害的。

这些酶的磷酸化可能会导致它们变得或多或少活跃，因为它们共同响应食物的摄入量。在这项研究中鉴定出的大多数代谢酶都是在酶区域发现的位点上磷酸化的，这对于与它们作用或形成二聚体的分子结合至关重要 - 一对蛋白质成对结合在一起形成功能性酶。

怀特说：“ Tigist的工作确实表明了磷酸化在通过代谢网络控制通量中的重要性。这是她所做的这项系统性研究所带来的基本知识，这是在生物化学教科书中没有经典捕获的。”

失衡

为了在动物模型中探索这些作用，研究人员比较了两组小鼠，一种是接受高脂饮食的小鼠，另一种是食用正常饮食。他们发现，总体而言，代谢酶的磷酸化导致了功能失调的状态，其中细胞处于氧化还原失衡状态，这意味着它们的细胞产生的活性氧比中和。这些小鼠也变得超重并发展了胰岛素抵抗。

怀特说：“在持续高脂饮食的背景下，我们看到的是从氧化还原稳态逐渐漂移到更类似疾病的环境。”

这些作用在雄性小鼠中比雌性小鼠更为明显。研究人员发现，雌性小鼠可以通过激活加工脂肪并将其代谢用于其他用途的途径来更好地补偿高脂饮食。

塔米尔说：“我们学到的一件事是，这些磷酸化事件的总体系统性影响，尤其是在男性中，氧化还原稳态的不平衡增加。与女性相比，它们表达了更大的压力和更多的代谢功能障碍表型。”

研究人员还发现，如果他们给了高脂饮食的小鼠一种称为BHA的抗氧化剂，那么其中许多作用就会逆转。这些小鼠的体重增加显着下降，并且与其他喂养高脂饮食的小鼠不同，并且没有成为糖尿病前期。

研究人员说，抗氧化剂的治疗似乎会导致细胞重新恢复到更平衡的状态，而活性氧的活性较少。另外，代谢酶在这些小鼠中显示出全身的重新布线并改变了磷酸化状态。

塔米尔说：“他们正在遭受许多代谢功能障碍，但是如果您共同采用反对的东西，那么他们就有足够的储备来维持某种正常状态。” “这项研究表明，细胞中有生物化学发生的事情将它们带到一种不同的状态 - 不是正常状态，只是一种不同的状态，现在，在组织和生物体，小鼠更健康。”

塔米尔（Tamir）在她在北卡罗来纳大学的新实验室中，现在计划进一步探索抗氧化剂治疗是否可以是预防或治疗与肥胖相关的代谢功能障碍的有效方法，以及这种治疗的最佳时机是什么。

这项研究部分由Burroughs Wellcome基金，国家癌症研究所，美国国立卫生研究院，麻省理工学院的路德维希中心和麻省理工学院精密癌症医学中心资助。