摘要：科学家发现，稳定应力颗粒抑制了引起ALS的突变的作用，纠正了以前的模型，这意味着应力颗粒促进淀粉样蛋白的形成。...

圣路易斯圣裘德儿童研究医院和华盛顿大学的科学家报告了生物分子凝结在神经退行性疾病发展中的作用的机理见解。合作研究发表在分子细胞，专注于驱动凝结物与淀粉样蛋白原纤维形成的相互作用以及它们与应力颗粒的关系。应激颗粒是在细胞应激条件下形成的生物分子冷凝物，以前已被视为肌萎缩性侧面硬化症（ALS），额颞痴呆（FTD）和其他神经退行性疾病的驱动因素。

研究人员表明，原纤维是驱动蛋白的全球稳定状态，而冷凝水是亚稳态的水槽。他们还表明，与疾病相关的突变减少了冷凝水的亚稳定性，从而增强了原纤维形成，这是关键神经退行性疾病的病理标志。由应激颗粒蛋白形成的淀粉样蛋白原纤维（类似于其他神经退行性疾病中形成的结构）以前被认为起源于应激颗粒内。但是，研究人员表明，虽然可以在冷凝水的表面上启动原纤维形成，但冷凝水内部实际上抑制了原纤维的形成。这意味着冷凝物不是ALS或FTD的坩埚。稳定应激颗粒的突变逆转了测试管和细胞中引起疾病突变的作用，表明应激颗粒在神经退行性疾病中的保护作用。

这项研究的共同作家Tanja Mittag博士说：“重要的是要知道压力颗粒是原纤维形成还是保护性的坩埚。” “这些信息将有助于决定如何针对整个神经退行性疾病开发潜在的治疗方法。”

米塔格（Mittag）与共同对应作家罗希特·帕普（Rohit Pappu）博士一起领导了这项工作，吉恩·贝雷（Gene K.

"This work, anchored in principles of physical chemistry, shows two things: Condensates are kinetically accessible thermodynamic ground states that detour proteins from the slow-growing, pathological fibrillar solids. And the interactions that drive condensation versus fibril formation were separable, which augurs well for therapeutic interventions that enhance the metastability of condensates," said Pappu.

疾病原纤维形成或没有应力颗粒

在诸如热量等应力条件下，细胞形成应力颗粒，以暂时停止能源密集型过程，例如蛋白质的产生。这类似于在风暴中降低帆的船。当压力消失时，颗粒拆卸，正常过程恢复。钥匙应力颗粒蛋白（例如HNRNPA1）中的致病突变延长了应力颗粒的寿命，并驱动了不溶性原纤维螺纹的形成，这些螺纹会随着时间的推移而积聚，从而导致神经变性。

Mittag，Pappu及其团队检查了HNRNPA1，以更好地了解压力颗粒与纤维形成之间的关系。他们发现，与“野生型”蛋白相比，与疾病相关的突变使蛋白质远离冷凝水内部，从而使原纤维在退出冷凝物时能够形成。

“我们发现冷凝物在原纤维方面是'亚稳态'，这意味着它们充当可溶性蛋白质的水槽，”圣裘德结构生物学系的共同第一位作者法蒂玛·扎迪（Fatima Zaidi）博士说。 “然而，最终将蛋白质从冷凝物中抽出以形成全球稳定的原纤维。”

作者进一步表明，虽然原纤维开始在冷凝水的表面上生长，但蛋白质最终掺入了这些原纤维中，而不是从冷凝水的内部掺入。在完全没有冷凝物的情况下，原纤维也可能形成。

在这些基本发现的基础上，研究人员设计了蛋白质突变体，可以抑制纤维形成的过程，以抑制凝结物的形成。值得注意的是，这种方法还恢复了带有ALS突变的细胞中的正常应力颗粒动力学。

圣裘德结构生物学系圣裘德（St. Jude）博士学位，这表明应将压力颗粒视为坩埚，而是一种潜在的疾病保护障碍。”

这些发现阐明了应激颗粒在致病原纤维形成中的作用，并为研究神经退行性疾病的新型治疗方法提供了重要的基础。