摘要：科学家开发了新的工具来改善遗传性视网膜疾病（IRD）的晚期阶段（例如色素性视网膜炎）和Leber先天性amaurosis的基因疗法。...

遗传性视网膜变性（IRD）是一组遗传疾病，由于眼睛的光感应细胞（感光体）的功能和生存所需的基因突变而导致渐进视力丧失。

基因疗法已成为一种有前途的方法，取代或补充有缺陷的基因来保存或恢复视力。然而，大多数现有的基因治疗策略已经在早期疾病阶段制定和测试 - 在已经发生了严重的视网膜损伤后，在治疗被诊断出的患者方面留下了重大差距。

现在，在一项发表的研究中分子疗法，宾夕法尼亚大学兽医学院（Penn VET）及其合作者的实验性视网膜疗法部的研究人员开发了一个强大的新工具包，以帮助缩小这一差距。

由Penn Vet的Raghavi Sudharsan领导，实验性眼科助理教授和Corinne R. Henry Bower的William A. Beltran赋予了Ophthalmology的Corinne R. Henry Bower教授，该团队开发了四个新颖的PhotoReceptor特异性促进者。这些“ DNA的短段充当分子'开关'，以打开靶细胞中的治疗基因，即使在疾病的中部到同位阶段，也可以在杆和锥形感光体中推动强和特异性基因的表达。”

Sudharsan继续说：“大多数当前使用的启动子仅在健康的动物模型中进行了测试，当视网膜退化时，它们的性能经常下降。”她说：“相比之下，新开发的启动子是根据他们在已经损失了一半以上感光体的视网膜中打开基因活性的能力而选择的，这使得它们与经常被诊断出患者的疾病阶段更加相关。”在正面比较中，新的启动子在表达强度和特异性方面的表现优于广泛使用的GRK1启动子。

Sudharsan说：“这项研究涉及IRD治疗中最大的障碍之一：在大部分视网膜已经退化后如何提供有效的基因疗法。” “我们对表现特别兴奋gngt2基于型的启动子，即使在晚期疾病阶段也显示出强烈的表达。它们的小尺寸（850个碱基对）使它们非常适合[与腺相关的病毒] AAV包装，这与某些明显更大的常规锥体启动子不同。”

该小组还强调，这些启动子对感光体的高特异性可能有助于限制脱靶效应并降低潜在的免疫反应 - 安全性和长期的重要考虑因素。

研究人员在大动物模型中使用了转录组分析，计算机建模和体内筛选的组合来识别一套新型的短启动子，这些新型短启动子在退化的感光体中保持活跃。这些包括从gngt2，，，，IMPG2， 和PDE6H当通过AAV传递到模仿人类IRD的犬类模型的视网膜中时，基因表现出强，细胞特异性的表达。

高级作者威廉·A·贝尔特兰（William A. Beltran）说：“这些发现突出了在临床相关模型和适当的疾病阶段测试启动子的重要性，不幸的是，这是在细胞培养物或视网膜器官中无法建立的。” “他们为新一代的基因疗法奠定了基础，这些基因疗法对遗传性视网膜退化的患者（无论是人还是动物）更有效，精确和反应。”

宾夕法尼亚大学已申请了有关促销技术的临时专利。

威廉·贝尔特兰（William Beltran）是科琳·R·科林（Corinne R.

Raghavi Sudharsan是Penn Vet的临床科学与高级医学系实验性眼科研究助理教授。

其他作者是Gustavo D. Aguirre，Aditi Ahuja，Natalia Dolgova，Valerie L. Dufour，Jennifer Kwok，Jennifer Kwok，Leonardo Murgiano，Yu Sato，Yu Sato和Svetlana Savina，Penn Vet和Leah C. Byrne C. Byrne和Morgan Sedorovitz of Pertss of Prets of Pidsburgh of Pittsburgh of Pittsburgh of Pittsburgh of Pittsburgh of Pittsburgh of Pittsburn of Pittsburgh。

这项工作得到了NIH Grants RO1-EY006855，RO1-EY017549，RO1-EY033049和P30-EY001583，Firmest Fighting Blite Blindness和Pennsylvania University（Beltran）（Beltran）。