摘要：数十年来，艾滋病毒疫苗发育中长达数十年的科学挑战一直在寻找一种训练免疫系统的方法，以产生可以针对该病毒的许多变异的抗体。传统方法没有起作用 - 很大程度上是因为艾滋病毒迅速突变，并掩盖了免疫系统的关键部分。现在，一项新的研究结合了来自两个单独的1阶段临床试验的数据，表明，有针对性的疫苗策略可以成功激活与HIV相关的早期免疫反应，并且在一次试...

数十年来，艾滋病毒疫苗发育中长达数十年的科学挑战一直在寻找一种训练免疫系统的方法，以产生可以针对该病毒的许多变异的抗体。传统方法没有起作用 - 很大程度上是因为艾滋病毒迅速突变，并掩盖了免疫系统的关键部分。

现在，一项新的研究结合了来自两个单独的1阶段临床试验的数据，表明，有针对性的疫苗策略可以成功激活与HIV相关的早期免疫反应，并且在一次试验中，进一步促进了它们 - 朝着疫苗开发方面的长期目标迈出的关键步骤。这些试验由IAVI和Scripps Research的科学家领导的国际团队主持，其中包括来自北美和非洲的近80名参与者，为未来具有全球潜力的未来HIV疫苗奠定了基础。该研究发表在科学2025年5月15日。

其中一项试验测试了逐步疫苗接种策略，其中逐步给出启动剂量和明显的增强剂量，以通过抗体发育的阶段来指导免疫系统。该试验表明，使用这种组合（一种称为异源提升的技术）可以进一步推进人类的免疫反应。第二项试验以启动阶段为重点，并表明初始疫苗剂量可以成功激活非洲参与者中所需的免疫细胞，从而支持在受HIV影响最大的地区使用该方法。在这两个试验中，疫苗均使用基于mRNA的疫苗平台（类似于COVID-19疫苗中使用的技术）进行疫苗，该疫苗可实现更快的生产和临床测试，并提供了强大的免疫反应。

“我们现在已经在人类中表明，我们可以用一发起所需的免疫反应，然后以不同的第二射击向前推动反应。我们还表明，第一在非洲人群中可以很好地运作，” Scripps Research的免疫学和微生物学教授William Schief说。 Moderna，Inc。的传染病研究蛋白质设计副总裁； IAVI中和抗体中心的疫苗设计执行主任。 “这些试验为逐步进行定制反应提供了概念证明 - 不仅是我们的疫苗，而且对于包括非HIV疫苗在内的整个疫苗领域。”

IAVI总裁兼首席执行官Mark Feinberg补充说：“这些显着的结果验证了基于这种方法的理性疫苗设计。” “一种疫苗将是全球健康的巨大一步，可以帮助结束艾滋病毒大流行。这项努力是通过科学研究机构，资助者，私营部门和政府的现象合作使这一努力成为可能的 - 这证明了伙伴关系驱动的科学调查的力量。”

广泛中和的抗体或BNAB是一种罕见的免疫防御类型，可以识别并阻止广泛的HIV变体。与标准抗体通常仅识别病毒的特定变体不同，BNAB靶向HIV的一部分，即使病毒突变也保持不变。长期以来，科学家将BNAB视为免疫系统在预防艾滋病毒感染方面的最佳镜头。

帮助人体产生BNAB的第一步是通过所谓的启动疫苗 - 一种初始剂量，旨在激活稀有的，幼稚的B细胞，最终产生BNAB。这种方法称为种系靶标。 B细胞是一种白细胞，通过制造抗体并抗击病毒和其他威胁，在免疫系统中起着核心作用。后来的疫苗剂量（称为助推器）引导这些细胞成熟的过程，以产生靶向HIV的抗体。即使这些试验并非打算本身产生BNAB，但他们证明了提供一系列不同镜头的疫苗策略来指导免疫系统生产BNABS，这是很大的希望。

在正确的时间瞄准右单元格

这项工作建立在Schief的实验室：2022年发表的IAVI G001临床试验中发表的两种关键研究基础上，该研究结果表明，基于蛋白质的疫苗如何成功激活启动BNAB开发所需的稀有免疫细胞，以及一系列在2024年发表的四个急诊研究，该研究表明了如何制定了一种用于制造型号的武器策略，该策略可用于制造量不合格的策略。

这项新研究分析了两项不同的1阶段临床试验的数据：在北美进行的IAVI G002试验和专门在南非和卢旺达进行的IAVI G003试验 - 这些国家是撒哈拉以南非洲艾滋病毒影响最大的国家之一。 G002招募了60名参与者，而G003招募了18个。这两个试验均使用种系靶向。

在G002中，参与者单独接受启动疫苗或启动疫苗，然后是稍有不同的助推器 - 后者是异源增强策略。这一两步过程旨在通过生成VRC01级抗体 - 具有BNAB的关键特征的早期免疫防御能力，从而进一步指导沿BNAB发育的路径的免疫反应。 VRC01级抗体以良好的BNAB命名，该BNAB命名，它通过靶向HIV区域，尽管病毒的快速突变，但VRC01级抗体将HIV与宿主细胞进入受体的结合阻止。因此，这些抗体被认为是HIV疫苗发育中最有希望的铅之一。

G002中的所有17名参与者都接受了启动疫苗和助推器的反应，并且其中80％以上显示了“精英”反应 - 这意味着他们的免疫细胞获得了与BNAB开发相关的多个有用的突变。仅接受启动疫苗的参与者也会产生VRC01类反应，但其抗体反应通常不那么成熟。值得注意的是，在助推器之前只给出一个启动剂量比在提升之前给出两个启动剂量的剂量更有效。

Schief说：“真正令我们惊讶的是，我们只有两次镜头后看到的免疫反应的质量 - 一个质量和一个异源提升。” “我们没想到这会有那么好。”

在G003中，参与者接受了两剂底漆疫苗，但没有增强剂。该疫苗在94％的参与者中成功触发了VRC01级反应，与G002中所见一样高水平的抗体突变和多样性。尽管一个参与者由于基因变体而没有响应，这使疫苗的有效性降低，但所有其他参与者都表现出靶幼体B细胞的激活。

“这些令人难以置信的令人兴奋的结果强调了全球合作伙伴关系在推动最先进科学方面的重要性和能力，”基加利，卢旺达家庭健康研究中心执行主任朱利安·纽约尔（Julien Nyyombayire），卢旺达（Rwanda）的一名首席主要研究人员之一。 “在非洲人群中进行这项评估至关重要，以确保我们的结果反映出将从HIV疫苗中深深地受益的高负阶层社区的安全性和免疫数据。”

Schief补充说：“在非洲和北美，免疫反应非常相似。” “这对于旨在全球使用的疫苗来说是令人鼓舞的。”

除了出现皮肤反应外，疫苗方案通常耐受性良好。在G002中，有18％的参与者经历了皮肤反应，例如瘙痒和荨麻疹（荨麻疹），而10％的参与者发生了慢性荨麻疹 - 定义为持续六周或更长时间的症状。这些事件通常是轻度或中等的，通常由抗组胺药管理，最终都解决了。在G003中，没有荨麻疹病例，尽管两名参与者（11％）经历了用抗组胺药管理的轻度，短暂的瘙痒。

与其他现代mRNA疫苗（例如Covid-19）相比，G002中使用的方案显示出更高的荨麻疹发生率。研究人员将调查这些反应，以告知未来的缓解策略。 ModernA还在两项试验中合作，为临床前开发和监管档案提供了mRNA疫苗和关键支持。

Schief指出，计划在南非进行一项后续研究，以评估G002中测试的相同的Prime-boost方法，但在较低剂量的情况下，基于增强组中的精英反应。

他说：“现在，我们还可以更好地了解哪些免疫细胞需要针对的目标，以使反应向前发展。”