摘要：研究人员已经开发了一种在亨廷顿氏病和弗里德里希共济失调的根源上编辑遗传序列的方法。如果超过一定阈值长度，这些序列在无法控制的长度上生长，并导致亨廷顿氏病的脑细胞死亡，以及弗里德里希共济失调中神经纤维的分解。没有治疗可以阻止这些疾病的进展。使用基本编辑，该团队将单个字母的变化引入了重复的DNA中间，从而中断了亨廷顿氏病和弗里德里希共济失...
广泛的研究所的研究人员已经开发了一种在亨廷顿氏病和弗里德里希共济失调的根源上编辑遗传序列的方法。
这些条件是由三个字母的DNA延伸引起的40多种严重神经系统疾病中的两个，这些疾病连续重复。如果超过一定阈值长度，这些序列在无法控制的长度上生长，并导致亨廷顿氏病的脑细胞死亡，以及弗里德里希共济失调中神经纤维的分解。没有治疗可以阻止这些疾病的进展。
广泛的团队开发了一种新方法，以防止这些DNA重复扩展。该团队使用一种称为基础编辑的技术，将单个字母的变化引入了重复的DNA的中间，从而打断了亨廷顿氏病和弗里德里希共济失调的患者细胞和小鼠模型中的序列。他们发现，编辑的DNA区的长度保持不变，甚至随着时间的流逝而变得短。
这些发现最近出现在自然遗传学来自理查德·梅尔金（Richard Merkin）教授兼梅尔金（Merkin）变革技术研究所主任戴维·刘（David Liu）的实验室。刘还是哈佛大学教授弗里德里希（Friedreich）的弗里德里希（Friedreich）的共济失调加速器和霍华德·休斯（Howard Hughes Hughes）医学研究所的调查员的调查员。 LIU实验室的博士后研究员Mandana Arbab在研究开始时，他现在担任波士顿儿童医院的助理教授，而研究生的Zaneta Matuszek则是该研究的首位作者。广泛的关联科学家，大众一般研究所的助理教授Ricardo Mouro Pinto是与Liu的共同作家。
要在基因组中安装这些编辑的潜在副作用需要更多的工作，但是研究人员说，该方法可能是理解由这些DNA重复序列引起的疾病的宝贵工具。
刘说：“在我们知道是否会用基础编辑器破坏这些重复序列之前，还需要更多的研究是一种可行的治疗策略来治疗患者。” “但是能够阐明中断重复的生物学后果是一个非常有用且重要的里程碑。”
重复中断
大约有3,000人患有DNA中三个字母重复引起的疾病。患有相同疾病的个体可以继承不同数量的DNA重复序列 - 重复次数更多的人通常会更快，更严重地出现症状，并且其疾病进展得更快。相比之下，某些患者在这些重复中自然发生了单个字母的“中断”，并且具有较轻的症状，后来出现。这些人也比不间断重复的人不太可能将疾病传递给孩子。
这给了Matuszek和Arbab一个主意。如果基因编辑疗法可以安装模仿某些患者自然发生的疗法的中断，则可能会阻止重复扩大，停止或降低疾病的进展。
Matuszek和Arbab决定使用基本编辑，这是Liu's Lab于2016年开发的一种工具，用于对DNA进行单字母更改。他们提出了一个系统，该系统将一些g•c对变成了CAG重复区域内的•T对以进行亨廷顿氏病。另一个编辑了弗里德里希共济失调的GAA重复序列中的几个A•t对。
当团队在结缔组织细胞中测试了来自患有疾病的患者的结缔组织细胞中的编辑时，经过治疗的细胞中重复次数的数量保持不变，甚至随着时间的推移而减少 - 但是未经治疗的细胞的重复序列比以前更多。
为了将基本编辑器穿梭到小鼠的特定细胞中，研究人员将它们包装到了双AAV9载体中，这是一种旨在将货物运送到神经元的腺相关病毒。基础编辑稳定了弗里德里希共济失调和亨廷顿氏病小鼠模型中的重复道。
Matuszek说：“真正令人兴奋的是，我们现在拥有一种引入细胞和动物模型中断的工具，并研究它们如何影响这些疾病的生物学。”
新的编辑策略
刘警告说，由于这些重复序列发生在基因组中的其他地方，因此基本编辑者可以在基因组的那些部分进行编辑，从而提高了不良副作用的可能性。但是到目前为止，他的团队发现，大多数脱靶编辑发生在基因组的某些部分或不编码蛋白质之间的基因组中，从而减少了人们不必要的副作用的机会。研究人员计划在更忠实地反映人类疾病的特定细胞种群和动物模型中研究这些影响。
但是，该小组认为，将中断引入重复区的治疗策略有一天有助于治疗亨廷顿的共济失调和其他三核苷酸重复疾病，因为没有疾病的人或仅有轻度症状的人自然发生了这种DNA的变化。
Arbab说：“这项研究不仅首次表明诱导中断对重复具有深远的稳定作用，而且我们使用的基础编辑方法也可以应用于研究任何超过十二种重复疾病。” “仍然有很多工作要做，但是我们希望这种方法确实可以加快许多此类疾病的治疗发展。”
同时，研究人员还使用主要编辑来开发一种不同的方法，以较短，稳定的重复量替代引起疾病的重复段。
这项工作得到了Chan Zuckerberg倡议，Lodish家庭基金会，美国国立卫生研究院，Dake Family Foundation，Friedreich的Ataxia Research Alliance，Bill and Melinda Gates Foundation和Howard Hughes Medical Institute的部分支持。
