摘要：研究人员发现，抑制GSK-3导致轴突运输过程中的缺陷较少，而神经元细胞死亡较少，同时抑制ERK1导致更多的运输问题和更多的细胞死亡。...

十年前，布法罗研究人员的大学对一个持久的神经科学的谜团有所了解：突变的亨廷顿蛋白蛋白（HTT）如何导致亨廷顿氏病？

他们发现，HTT就像神经元内的交通控制器一样，在神经元高速公路上移动不同的货物，称为轴突，与其他蛋白质键合作，用于细胞功能和生存。减少非突动剂HTT的量，您将创建与交通拥堵和障碍的神经相等。

现在，研究人员了解了更多可以控制交通控制的HTT的知识。

他们发现，在亨廷顿病患者的神经元中，更多的表达了两种特定的信号蛋白GSK3ß和ERK1，因此它们阻止了它们在具有突变htt的果蝇幼虫的神经元中起作用。 GSK-3ß的这种抑制实际上导致轴突运输过程中的缺陷较少，而神经元细胞死亡较少，同时抑制ERK1导致更多的运输问题和更多的细胞死亡。

UB's Arts and Scociences的生物科学副教授Shermali Gunawardena博士说：“通过这些发现，我们建议ERK1在面对亨廷顿氏病时保护神经元，而GSK3ß可能会加剧亨廷顿氏病。” “治疗药物可能有一天能够以不同的方式靶向这些信号蛋白 - 抑制GSK3ß并增强ERK1 - 治疗这种严重而致命的神经系统疾病。”

Gunawardena是一项详细介绍该研究的研究的对应作者，该研究于4月22日在自然细胞死亡与疾病中发表。

两种蛋白质，两个相反的效果

当HTT基因突变时，它会重复遗传序列胞质 - 腺苷（CAG）太多次。为什么这会降低一个人的身心能力，通常是从中年开始的，因此尚不清楚，因为HTT的目的和正常功能尚未完全理解。

在这个难题的一部分中，Gunawardena的团队以前发现，HTT通过搭乘特定的蜂窝货物载体称为囊泡，沿着轴突高速公路旅行。这些囊泡本身是由称为动力蛋白和驱动蛋白的运动蛋白移动的。

该研究的第一作者托马斯·J·克尔兹斯克（Thomas J. Krzystek）说：“这次，我们专注于实际调节整个复合物传输系统的信号器：一组称为激酶的蛋白质。” “激酶通过将分子标签连接到称为磷酸基团的分子标签来修饰HTT和其他转运组件。”

与正常神经元相比，激酶GSK3ß和ERK1引起了团队的眼睛，因为它们在亨廷顿氏病的神经元中被上调。

为了更好地理解活生物体，他们转向了果蝇。抑制果蝇幼虫中的GSK3ß患有亨廷顿氏病减少其轴突阻塞和神经元细胞死亡。水果苍蝇甚至能够更好地爬行。

在先前的研究中，他们发现GSK3ß-糖原合酶激酶-3BETA的缩写 - 告诉运动蛋白是停止还是去，并且过多的GSK-3ß或太少会破坏电动机并通过不同的机制导致交通块。

Gunawardena说：“因此，尽管GSK3ß通常在神经元功能中起积极的作用，但似乎在面对突变体HTT时，实际上可能会使情况变得更糟。”

相反，抑制ERK1 - 与细胞外信号相关激酶的缩写 - 增加了轴突阻塞和细胞死亡。

Krzystek说：“ ERK1的水平对于亨廷顿氏病显然很重要，但是它实际上是否正在调节突变体HTT尚不清楚。” “无论哪种方式，该ERK1途径的信号在亨廷顿病的背景下都是神经保护性的。”

该小组还尝试提高ERK1的水平，发现它减少了交通堵塞和细胞死亡。

Gunawardena说：“只要它不影响ERK1可能参与的其他过程，将来的治疗可能会增加患者的ERK1水平来减轻其神经元细胞死亡。” “一旦细胞死亡，就无法做太多，因此我们的整个研究都在试图找出这些关键的早期过程，这些过程会导致细胞死亡以及是否可以预防。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院一部分的国经系统疾病和中风研究所的支持； UB的Mark Diamond Research Fund和Stephanie Niciszewska Mucha基金；和Brightfocus Foundation。

该研究的合着者 - 来自UB的所有人 - 包括生物科学博士生Rasika Rathnayake；雅各布斯医学与生物医学科学学院的博士后研究员Gary Iacobucci博士； BS毕业生Jia Zeng和Jing Zheng和Michael C. Yu博士，生物科学副教授。