摘要：一项新研究表明，APOE2是如何保护性的，而APOE4通过调节大脑的免疫细胞来增加疾病的风险。...

一项新研究，今天发表在自然通讯，提供有关APOE同工型在阿尔茨海默氏病中如何差异影响人类小胶质细胞功能的线索。这项研究由伦敦国王学院的英国痴呆症研究所以及基本和临床神经科学系的英国痴呆症研究所的莎拉·马齐（Sarah Marzi）博士和凯蒂·墨菲（Kitty Murphy）博士领导，强调了基于APOE基因型的新目标干预措施的需求。

阿尔茨海默氏病是英国最常见的痴呆症原因，影响了65岁以上的14人中有1人。阿尔茨海默氏病在病理上以淀粉样蛋白斑块和tau Tangles形式形式的蛋白质堆积在病理上。

载脂蛋白E（APOE）基因是阿尔茨海默氏病的主要遗传危险因素。 APOE蛋白有三种不同的版本：APOE2，APOE3和APOE4。尽管APOE4增加了发展阿尔茨海默氏症的风险，但APOE2与较低的风险相关。但是，这些同工型如何导致截然不同的风险概况知之甚少。

在这项研究中，研究人员研究了小胶质细胞中的APOE，这是大脑的免疫细胞在阿尔茨海默氏病中发挥作用。由于APOE的三个版本在进化上是人类独有的，因此不能直接在小鼠大脑中研究它们，这对在实验室环境中进行研究构成了挑战。

为了克服这一点，研究人员开发了人类的“异种移植模型”。在这里，人类小胶质细胞是从干细胞生长的，纵以表达不同的APOE版本，然后移植到已经形成淀粉样蛋白斑块积聚的小鼠的大脑中。然后将小胶质细胞分离并分析其基因表达（使用一种称为转录组学的技术）及其染色质的可及性（DNA如何易于表达基因）。

研究人员发现了小胶质细胞的转录组和染色质景观的广泛变化，这取决于表达的APOE同工型。比较APOE2和APOE4小胶质细胞时观察到最大的差异。

在APOE4小胶质细胞中，研究人员看到细胞因子的产生增加，涉及免疫调节的信号分子。他们还观察到小胶质细胞迁移和转移到保护状态的能力下降。此外，小胶质细胞在吞噬作用中的有效性降低，在该过程中，它们可以消化并清除碎屑和病原体等颗粒。

相反，APOE2小胶质细胞显示出增加小胶质细胞增殖和迁移的各种基因的表达增加，并且炎症免疫反应降低。另外，APOE2小胶质细胞显示维生素D受体的DNA结合增加。低水平的维生素D与阿尔茨海默氏症的发生率更高有关。

该研究强调，小胶质细胞对淀粉样蛋白病理学的反应在APOE版本之间存在显着差异。这一发现强调了考虑遗传危险因素与小胶质细胞之间的相互作用在疾病进展中至关重要的。该研究还强调了维生素D受体的潜在作用，为治疗探索提供了新的途径。

伦敦国王学院神经科学的高级讲师莎拉·马兹（Sarah Marzi）博士，研究的主要作者说：“我们的发现强调，遗传，表观遗传和环境因素之间存在复杂的相互作用，这些相互作用会影响小胶质细胞疾病中的小胶质细胞反应。我们在比较小型胶质细胞时发现了显着的差异。风险增加的APOE4变体在安装保护性小胶质细胞功能方面没有那么有效，包括细胞迁移，吞噬作用和抗炎信号。